早期的进化思想
生活在公元前六世纪的阿拉克西曼德觉得,人在远古时代应该不是现在这个样子，因为和别的动物刚出生就能又跑又跳的幼崽相比，在野外人没有什么生存优势的。如果人一直是现在这种生长发育模式，在技术远落后于他那个年代的远古，人早该灭绝了。于是，他提出人是由某种在婴儿期可以照顾自己的生物变化而来的。另外一个西方早期的哲学家恩培多克勒则认为，在地球上曾经生存过很多奇奇怪怪的生物，不能适应环境的慢慢灭绝了，适应的好的就活了下来，这就是妥妥的自然选择的雏形理论啊。随着前文提到的柏拉图和亚里斯多德等人的崛起，一个基本不变的生物等级链条被建立了起来，这些早期的进化模型则渐渐淡出了人们的视野。在东方的古中国，庄周在想着他的那条大鱼，在北海里游着，游着，突然跃出水面，化为巨鸟，展翅冲天。可能在庄子心里，生物之间互相变化变化，也挺好嘛，不仅鱼可以化为巨鸟，蝴蝶也可以梦到作为人的一生。但是在接下来的近两千年漫长历史中，欧洲人在忙着仰慕着万能的上帝，我们中国人在忙着专研四书五经，人们没有啥闲工夫去追问生物到底在时间中会不会变化这样的问题了。
在十六七世纪的欧洲，多数人相信世界是上帝创造的，包括我们人类和身边的一切。有个大主教甚至根据圣经算出了上帝创造世界的准确时间，那是四千多年前的一天早上九点。布丰是较早挑战圣经里关于上帝创世的想法的人，他认为曾经有一颗彗星撞到了太阳上，撞出来的碎片后来形成了我们生活的地球；早期形成地球的物质是火热的，凉下来需要时间，通过计算这个时间他推测地球的年龄至少有七万年，而不是四千年；同时，他也认为地球上的生命也是有个开端的，在地球温度降下来后，生命从无机物里面自然发生出来。早期的生命形态有很多种不同的类型，这些形态各异的生物体不断地适应环境，在生存和迁徙中慢慢改变。布丰还提出环境可能会对生物产生影响造成改变，这个想法可能影响到了比他稍微年轻点的拉马克。但与进化相反，布丰提出了退化论，因为他发现很多动物身上的组织或器官都或多或少有退化的迹象。他还吐槽当时的美国，说那边是阴冷潮湿之地，啥玩意儿都小小的，退化了。搞得美国一位国父到处找人收集大体积的动物，想证明美国的环境好着呢。认为生物在退化也是布丰反对神创论的缘由之一，因为他认为上帝不会造出这些没有用的会退化的器官的。布丰的同事居维叶是当时最优秀的古生物学家和解刨学家，年纪轻轻就得到了拿破仑的器重。他研究了拿破仑征战埃及时带回来的木乃伊猫和木乃伊鸟，发现它们和现存物种没有什么区别，于是他认为物种一旦形成，就不会变化。当时正好大量古生物化石从地下被发掘了出来，这些化石当然要比木乃伊猫猫狗狗历史久远地多。化石出土后，居维叶发现其中有很多跟现存物种不一样，而这跟他的物种不变论唱了反调，怎么办呢？居维叶于是脑洞大开，提出了大灭绝理论。他认为每过一段时间，地球上就会因为某种原因发生物种大灭绝事件，旧有物种灭绝后，新的物种又会突然出现。这个理论不仅跟他的化石观察相符合，也和当时宗教的神创论观点和大洪水的传说等相契合。
拉马克与达尔文
在布丰提出生物会变化这个观点后，后来者接踵而至，拉马克就是其中之一。和布丰同时代，而年纪稍轻的拉马克在巴黎自然博物馆的时候，接触到了大量的软体动物化石，这些化石展现出了连续性的变化，这也令拉马克对于当时人们普遍接受的物种不变的看法产生了怀疑。经过长期的观察和思考，拉马克提出了第一个比较完整的进化理论，他认为：
- 生物有种内在的生长力量；
- 生物的组织器官等有用进废退的特性；
- 为了生存而获得的特质可以遗传给后代。
什么是用进废退，获得性遗传呢？举个例子，长颈鹿为了吃树叶子，于是使劲伸脖子，于是脖子就慢慢长长了。长脖子的这个特质通过一些未知的机理，可以被遗传给了小长颈鹿，然后小长颈鹿继续伸长脖子吃树叶子，这么一代代下来，长颈鹿的脖子就如我们现在看到这么长了。拉马克的理论可以被简要地概括为，在自然环境中为了生存而奋斗的生物，会因为适应该环境而发展出一些与环境相合的特点，这些特点还能遗传给后代，让他们也更好地适应环境，这后来被称为拉马克主义。实际上，获得性遗传这个被当做拉马克主义的标志思想的观点并不是拉马克的原创思想，在拉马克以前也有人曾经提出过，拉马克只是比较清晰的阐述了这个观点。拉马克的想法提出来后，长期遭到反对进化论的居维叶等人打压，不过是金子总会发光的，慢慢地，他的观点被越来越多的人知道。当然，作为一名训练有素的科学家，居维叶对拉马克的反对也不完全没道理的意气用事。在居维叶看来，拉马克的理论脑洞太多，而证据不足，这确实是当时拉马克理论的一个软肋。不过由于拉马克理论尤其内在的协调性和合理成分，所以拉马克主义和被后人发展出来的新拉马克主义的进化观点慢慢地被人们所接受，并在较长时间里成为和后来的达尔文的自然选择理论并驾齐驱的进化理论，一直到二十世纪中叶。当时持有进化思想的人除了拉马克以外，还有伊拉兹马斯达尔文，也就是著名的查尔斯达尔的祖父。老达尔文是个乡村医生，据说他医术非常好。他爱好思考，也爱写诗，他曾经在自己的诗里叙述过自己的进化观，描写过生物的生存竞争，不知道他的这些作品对他的孙子产生过多大的影响。
老达尔文的孙子查尔斯达尔文于1809年出生，估计小达尔文呱呱坠地的时候，一家人看着眼前这个娃娃大哭的孩子，应该没有人能想到若干年后，他会成为英国上，甚至是世界上最伟大的科学家之一。
达尔文从小爱好自然，喜欢花花草草，抓虫子捕鸟。在青年时期，他跟着贝格尔号进行完环球考察。考察过程中，他在世界各地对各个地方的生物种类，地理特质等进行了相似观察，积累了大量的资料。环球考察结束，达尔文回到家就大门不出，二门不迈地开始整理自己的考察所得，同时进行些小实验。达尔文结合自己在考察中的所见所闻，并受到一个叫马尔萨斯人口论的社会学报告的启发，开始思考在环境承受力有限的情况下，生物群体数量增加后会发生什么？他想到，更适应环境的能生存得更好，不适应的很可能被淘汰掉，这下下去，假以时日，那物种不就越来越朝着适应环境的方向发展，不就慢慢发生变化了吗？于是，他根据自己长期收集的标本，并参考马尔萨斯的人口论，提出了自己的进化观点：
- 群体中有大量的变异存在，自然选择就是建立在这些变异之上的；
- 形态变异是连续的，不是间断的；
- 达尔文不清楚这些变异来自于哪里，不过他觉得可能来源于用进废退，气候变化，和为了协调某个变异而随着改变的，或是随机变化；
- 当自然选择筛选掉不适合环境的生命形态，保留住更适宜于环境的生物，进化就这么发生了；
- 这些逐渐积累的差异导致越来越大的形态和生理差异，最后不同的物种就诞生了；
- 这么倒推回去的话，所有生物应该有个共同的祖先；
- 我们在不同地方看到的长相相似的生物是由于近代的迁徙产生的；
- 古生物学里化石记录的断片不代表物种是不间断进化的。
达尔文并不是很区分获得性遗传和自然选择的结果，因为获得性遗传得到的优势形状是很可能被保存下来的，这个其实跟自然选择说的是差不都一回事。达尔文本人其实对拉马克的理论也是认可的。另外，达尔文相信混合遗传。
如果还拿长颈鹿的例子来说明达尔文的学说的话，则进化的情景是这样的：一群短颈鹿在草原上快乐地生活着，短颈鹿原来越多，草却越来越少。地上的草快被吃光了，短颈鹿们发现树上的叶子可以吃，于是脖子长点的短颈鹿能吃到更多的叶子，有了生存优；而脖子短的则极容易饿死，几代下来，能活下来的长脖子越来越多，而短脖子的则越来越少，于是经过漫长的进化筛选，最后短颈鹿就进化成为长颈鹿了。
达尔文提出他的自然选择学说（自然选择学说还有个创始人，叫做华莱士，他跟达尔文是独立提出的自然选择理论）的时候，市面上就至少有两种进化学说了，拉马克理论和达尔文理论，而且听起来还都挺有道理，那么谁是正确的呢？
是非拉马克
为了验证生物是否可以获得某些形状，并将其遗传给后代，有科学家做实验了。一个叫威斯曼的大神捉了一堆老鼠，把它们都尾巴给剪掉，连续剪了五代，然后观察每代老鼠的尾巴长度。他并没有发现剪掉尾巴的老鼠后代尾巴长度跟其先辈相比有什么差异。于是威斯曼声称，基于获得性遗传的拉马克理论是不正确的。这是个从实验设计到结论分析都有些问题的实验，其实都不用做的，因为犹太人能举行上千年的割礼，这个就够说明问题了。不管是剪尾巴还是行割礼，这都不是为了生存奋斗获得的技能啊，所以跟拉马克理论里说的被生存驱动的改变不同。
当然，也有科学家声称证实了拉马克的获得性遗传理论的，这位科学家叫做保罗 卡莫若，一个略显悲情的人物。卡莫若做了一系列实验来验证拉马克的理论，其中的一个给了他巨大的声望，也在后来导致了他的死亡。有一种蟾蜍叫做助产婆，虽然是两栖动物，但是主要在陆地上交配，但是另外有一些两栖动物是在水里交配的，比如铃蟾。卡莫若观察到铃蟾在交配期腿上上会长出一些凸起，以便于在水中抱住雌性，方便交配。卡莫若想，如果把助产婆蟾养在水里，强迫它们在水中交配会怎么样。他于是设计实验，养了很多助产婆蟾在水里，由于不能交配，慢慢地很多助产婆蟾就无后而死，但是也有顺利繁衍下来的，卡莫若发现它们的腿上居然有了跟铃蟾类似的凸起。这个实验结果被当成了拉马克获得性遗传的一个重要证据（实际上这个实验可能也略有漏洞，因为有的助产婆腿上可能本来就有凸起，当然，我没有找到资料，描述卡莫若有没有检查每一只助产婆在放入水中时，腿上都没有凸起），卡莫若的声望也与日俱增。他的蟾蜍标本被大家参观完后，被保存在了酒精里。可是三年后，突然有人质疑卡莫若的对蟾蜍做了手脚，人们一去检查卡莫若的标本，就发现他的蟾蜍腿上是注射了印度墨水的。卡莫若没有辩解太多，在六个周以后，一个人走进一个山里，用一颗子弹结束了自己的生命。卡莫若瞬间变成了一个笑话，成了丑闻的代名词，在人们对卡莫若的嘲笑中，拉马克的理论也逐渐淡出了人们对进化的讨论中。卡莫若真的造假了吗？这个本来已经盖棺论定的事情由于匈牙利的作家Arthur Koestler的一本书《助产婆之案》又浮出水面。卡莫若在死前其实曾经辩解过两句，他承认标本里面有印度墨水，但是他对这个墨水哪里来的毫不知情，他的标准最开始是肯定没有墨水的，他怀疑可能是管理实验样品的人做了手脚。据说卡莫若的政治倾向明显同情苏联，由此一些人怀恨在心，或许他是被陷害的。另外，据说在卡莫若刚公布这个结果的时候，很多科学家曾经看过他的标本，还做过一些显微观察，那时候没有任何人提出异议，或者有疑似印度墨水的痕迹被发现。事情已经过去了这么久，当年卡莫若的实验结果到底如何已经无法考证了，卡莫若的死亡仿佛是拉马克理论消退时留下来的一声叹息。这时候是二十世纪三十年代。另一个支持拉马克理论的人是李森科。
在讲述是谁给了拉马克理论致命一击，使其在上世纪三十年代后快速消退之前，我们来回想一下，我们是如何学习进化论的。一般来说，老师说在很久很久以前，有人提出生物是会进化滴，有个叫拉马克的人提出了一个理论，后来一个叫达尔文的人提出了另一个理论，人们后来发现达尔文是对的，所以拉马克错了。我们来看看事实真的是这样吗？
首先，我们可以看一下拉马克的进化理论和达尔文的进化理论分别关注的是什么。拉马克的关注点是，生物的变异是怎么来的，比如长颈鹿的脖子是如何慢慢伸长的。而在达尔文那里，他的理论要点不在于研究长颈鹿的脖子是怎么变长的，他关注的是脖子长的这个特性是如何在进化中被一代代保留下来的，短脖子的是怎么一代代被淘汰掉的。也就是说，拉马克和达尔文关注的点其实是在不同的层面上的。如果我们仔细想想，会发现拉马克的理论里面，脖子长的长颈鹿一代代活了下来，这不是有点适者生存的意思吗？只是他没有明确地提出这个说法，他可能觉得脖子如何变长的更重要。再看看达尔文，他不过多地讨论脖子长这个变化是如何产生的，他其实认可拉马克的用进废退理论，觉得这可能是变异的来源之一（他也认为运动可能是产生体格差异的原因之一），但是在达尔文看来，变异本身不是进化最重要的因素，大自然这把筛子把不适合生存的生物给灭掉才是进化背后那只看不见的手。
拉马克和达尔文的理论并不是互斥的关系，就算达尔文说的有道理，也不意味着拉马克是错的。另外，也没有人规定进化只能有一个机制，所以达尔文就算是对的，也没有必要排斥拉马克的理论。我们在普及进化理论的时候，有时过度简化了思想转变的过程。
在进化这幕大戏里面还有个神人，那就是孟德尔。孟德尔和达尔文几乎是同时代的人，他们分别发现了生物学领域两个最深刻的秘密，遗传里的分离组合定律和进化中的自然选择理论，而且这两个秘密之间还有着千丝万缕的联系，因为进化就是由一代代的遗传变异积累起来的。达尔文对孟德尔的工作并不了解，据说孟德尔曾经给达尔文写过一封信，介绍自己的工作，达尔文并没有拆开来看。等20世纪初的时候，有三位科学家分别独立重新发现了孟德尔的遗传定律，并把遗传和进化结合起来思考–进化论开始和遗传学联姻。也在差不多的时候，由于数学家的加入，进化论，遗传学和数学也开始联姻了。
当然，如果达尔文知道了孟德尔的理论，这对他的理论构建未必是好事情。因为在达尔文看来，生物的特性是连续的，而且遗传过程遵循混合遗传的机制。什么是混合遗传呢？就是白加黑得灰嘛。而孟德尔那里的遗传是颗粒化的，遵循随机分离自由组合的规律，所以对达尔文来说，这是相当毁三观的理论。当然，有的朋友可能已经意识到了，达尔文的自然选择跟他理解的遗传机理是矛盾的，因为自然选择得出新物种，需要扩大个体间的差异，而混合遗传的效果是平均化个体间的差异。这两者如何协调呢？达尔文其实自己脑补了一个理论来协调二者，类似与拉马克的获得性遗传里的一些想法。这里先不展开说了。
简单梳理下，可以看出来一个粗略的线条，布丰大神比较明确地提出了生物是会随着时间而变化的，也就是进化；拉马克提出了用进废退，获得性遗传机制，试图说明生物的变异是如何产生的（不过在很长一段时间，拉马克这个想法都没有得到坚实的实验证据的支持）；达尔文认为拉马克说的对，但是那不是重点，重点不在于变异如何产生，而在于变异如何被保存下来的，于是他提出自然选择学说，试图解释有利于生物生存繁衍的特点是如何富集起来的，不利于生物生存繁衍的特点是如何被淘汰的。那遗传变异在达尔文看来在进化中占有什么样的地位呢？达尔文认为，遗传变异很重要，但是由于生物本来就是形形色色的，任何物种里的各个体之间都有高矮胖瘦等区别，所以种群里往往已经有了足够大生物多样性了。于是新的突然发生不发生不是进化的限制性因素，自然这把看不见的大手如何从这个生物宝库里面选拔生物，决定了生物进化的方向。
败也细菌，成也细菌
拉马克的进化理论之所以在当时被大家所抛弃，主要还是由于众多实验都不支持获得性遗传这个拉马克主义的核心内容。给了拉马克致命一击的，则是不起眼的细菌还是细菌杀手噬菌体。
科学家们很早就发现如果我们把细菌培养在培养液中，由于细菌大量复制分裂，很快原本清澈的培养液就会变得浑浊。这时候如果我们把一种叫做噬箘体的病毒给加入到培养液里去，那么很快培养液就会慢慢又变得清澈，因为细菌被噬菌体病毒给杀死。噬菌体，噬菌体，顾名思义，就是吃细菌的体嘛。如果我们不把这瓶已经变清澈的培养液给扔掉，继续放置几个小时或者几天，那么很多时候，我们就会看到培养液再次变得混浊，因为少数抗病毒的细菌在之前的病毒攻击中幸存了下来，现在又复制到我们可以看到其庞大种群的地步。这时候再加入同种病毒，这群细菌都不怕了，也就是说培养液里面现在全是抗噬箘体的细菌–换句话说，这些细菌们进化了。那么问题来了，这些细菌的进化是怎么发生的呢？到底细菌在噬菌体的攻击下，新get到了抗噬菌体的能力呢？还是能抵抗噬菌体的细菌本来就存在，只是噬菌体把不能抗的都杀光了，让能抗的脱颖而出了？很显然，前者就是拉马克的进化理论，后者就是达尔文的进化理论，它们在小小的细菌和噬菌体上，展开了一次关键的对决。
到底是在遇到噬菌体之前，就有少数细菌发生了突变，变得能抗噬菌体了？还是一穷二白的细菌在和噬菌体的遭遇战中获得了抗噬菌体的能力？这个问题看起来很简单，但是实验验证却非常困难。首先，不管是哪种情况，细菌变成抗噬菌体这个事件发生的概率都特别低。其次，不管是哪种情况导致细菌能抗噬菌体的，我们在检验是否有抗性的时候，都需要拿噬菌体来处理细菌，这样一来，怎么判断到底是细菌本身就已经突变了，还是在处理的过程中获得抗性的？
有聪明人想出了办法。这个想法是这样的：如果细菌是由于发生了突变而可以抗噬菌体的，那么随着我们培养细菌的时间增长，那么发生突变的噬菌体就应该越来越多，于是可以抗噬菌体的细菌的量就会随着培养时间的增加而增加，如果是在和噬菌体的搏斗中获得的抗性的话，那么抗噬菌体的细菌的量就不会随着培养时间而增长。这样以来，通过观察不同时间下抗噬菌体的细菌的数量变化，就可以推断出抗噬菌体的细菌到底是由于突变变来的，还是由于和噬菌体搏斗中变化的。
于是就有人匆匆跑到实验室，刷锅洗盆准备做这个实验，比较抗噬菌体的细菌数目到底会不会随着培养时间的变化而变化。如果会，那么抗噬菌体细菌就应该是自发突变产生的，如果不会随着时间的变化而变化，那么就应该是遇到噬菌体以后，在搏斗中进化而来的。可是实验一做，大家都傻眼了，能抗噬菌体的细菌数量，随着培养时间的变化，忽高忽低，每次做实验，波动都特别大。根据这么大波动的结果，什么结论都没有办法下。于是，这个问题又陷入了黑暗之中。这时候，一位大神披风戴月，从物理来到生物领域，他是谁呢？他就是德布吕克。
德布吕克是大化学家李比希的曾外孙子。最开始他在哥廷根大学学习天文物理，然后又转到了理论物理。毕业以后，他来了一个毕业旅行，游了小半个欧洲，并见到了波尔和泡利等大物理学家。一聊天，哎，发现这些物理大牛对生物都很感兴趣，于是心里就种下了一颗做生物研究的小苗子（还有一个对生物极为感兴趣的物理学家是薛定谔，他写的小册子《生命是什么》影响了几代生物学家）。1937年后，德布吕克去了美国，加入了著名的加州理工学院，在这里，他逐渐了解了细菌和噬菌体和一些生物领域有意思的问题。于是，德布吕克希望能挑战一下之前提到的那个问题，也就是细菌抗噬菌体的特性是怎么得来的。可能是由于扎实的物理训练，让德布吕克的解题思路一来就跟别的生物学家不一样，他想的不是如何做实验，而是如何构建数学模型来分别描述由于突变产生抗性的情况和由于跟噬菌体搏斗获得抗性的情况。德布吕克不是一个人在战斗，他找了一个很好的合作伙伴萨瓦多卢瑞亚（詹姆斯沃森的博士导师）。德布吕克和卢瑞亚怎么解决这个问题呢？他们设想，如果把少量的大肠杆菌养在培养管里，让它们繁殖一段时间以后，取等量的细菌培养在含有噬箘体的固体细菌培养基上。他们假设，如果细菌在培养管里面培养的时候没有获得抗细菌提的能力，在和噬箘体短兵相接的过程中才有一定的几率获得抗噬箘体的能力，那么，每个细菌培养基上最后活下来的细菌数量应该符合一个平均数和方差相等的泊松分布。设计完实验以后实际操作细菌的事情就归了卢瑞亚，德布吕克则构建数学模型。但是拿到实验结果后，每个细菌培养板上活下来的细菌数量有非常大的波动，数据的方差远远大于了平均值。这清晰地表明他们的假设，也就是细菌在跟噬箘体的PK中获得了抗噬箘体能力，是很可能有问题的。于是他们又构建了一个模型，假设细菌一直在发生随机突变，这些突变有一定的几率产生抗噬箘体的细菌，在遇到噬箘体的时候，活下来的是这些突变体的后代，这些突变的产生不依赖于是否有噬箘体的攻击。基于这个假设，德布吕克又构建了一个可以描述抗噬箘体细菌分布的数学模型（现在一般被称为卢瑞亚-德布吕克分布），进行试验以后发现，实验结果和这个数学模型吻合得非常好。于是，卢瑞亚和德布吕克用当时实验生物学领域还很少见的数学分析加实验的模式，证明了细菌对于噬箘体的抗性并不是从和噬箘体的搏斗中得来的，而是由于自然随机突变产生的。于是，拉马克的进化理论受到了一个致命的打击。
现在我们都知道随着抗生素的使用，越来越多的抗多种抗生素的超级细菌正在产生出来。现在常会听到以前常用的某抗生素效力渐失的新闻，怎么理解这个现象呢？其实时候，我们都有个下意识的感觉，就是抗生素的滥用刺激了细菌，细菌不舒服了，就突变成了能够扛住抗生素的“特种”细菌了。但是，实际情况并不如此。细菌在生长的过程中，不管有没有抗生素的使用，都会产生突变，有的细菌会获得能够抵御某些抗生素的能力。如果我们没有使用抗生素，这些细菌由于需要跟别的“普通”细菌一起竞争营养，生活空间等，所以不一定能够发展壮大，甚至可能由于竞争不过别的细菌而死掉，或者由于产生了其他突变，又丧失掉了抵御抗生素的能力。所以，在没有抗生素使用的情况下，这一类的细菌很难脱颖而出。但是抗生素一来，情况就不一样了，大多数没有“特种”突变的细菌分分钟就被抗生素灭掉了，剩下少数突变了的能够抵抗抗生素的细菌，独享这劫后留存的广阔资源。我们知道，细菌的生长在一定的范围内，几乎是指数性的，所以，获得了大量的资源后，有突变细菌很快就繁殖起来，占领了整个可利用的环境，于是大量“特种”细菌进入了人们的生活。所以，其实不管是否使用抗生素，细菌都在时时刻刻突变着，抗生素的作用是帮他们消灭了跟他们抢资源的“普通”细菌，使其得以发展壮大。
从上世纪四十年代起，拉马克的进化理论随着时间，渐渐淡出了科学讨论中，就算被人提起，也多是作为达尔文的背景。一个被这么多独立的实验证伪的理论还有可能翻身吗？解铃还须系铃人，拉马克败在细菌，而后来的翻身，竟然也在细菌，甚至就在细菌和噬菌体的博弈里。时间来到了21世纪，一个意外的发现不仅让拉马克翻了身，还彻底革新了整个生命科学领域，甚至革新了人们看待生命的方式和追求健康的方式。带来这样的革命的是一种叫CRISPR-Cas的细菌免疫体系，这也是现在炙手可热的基因编辑技术的基础。
CRISPR 的全称是clustered regularly interspaced short palindromic repeats，这个翻译成中文比较麻烦，简单的说就是细菌基因组里存在的一簇簇重复的回文重复(repeats)序列，回文序列之间分布这一些长度为几十个碱基的间隔序列(spacer)。有这种特征的DNA序列最早是于1987年被日本研究人员在大肠杆菌里面发现的。当时，研究人员在论文里面写到，这种序列的生物学重要性并不明确。1993年，西班牙Alicante大学的Mojica在研究一种极度耐盐的微生物时，在其基因组里面又发现了有这种特征的序列，与日本小组不同的是，Mojica对这个序列非常着迷，并决定花费点时间来研究它，这一做就是二十多年。在牛津大学做了一段时间博士后，Mojica回到Alicante大学任教，由于没有足够的经费启动他的实验室，他把研究转向了生物信息学–做这个有台电脑就够了。通过对CRISPR序列的生物信息学分析，他发现在20多种微生物里面都存在这种重复的序列。这种序列的广泛存在引起了研究者们的注意，它的功能是什么却无人知道。当时人们猜测CRISPR序列可能是在调控基因表达里面起作用。久久找不到隐藏在这些回文重复序列里的秘密，Mojica突然福临心至，注意到了这些重复序列之间的间隔序列。他把这些间隔序列放到数据库里搜索，发现其中很多居然能跟病毒的DNA序列比对上。他意识到，这种重复序列可能在细菌对病毒攻击的免疫中起着作用。Mojica对自己的成果感到很兴奋，他在2003年写成论文，投稿给《自然》杂志，被拒，然后在2004年投给《美国科学院院报》也被拒。在科研路上，被拒往往就意味着悲剧，为了不让自己的成果被埋没了，他降低了投稿杂志的标准，最终于2005年把文章发表在了一个影响因子的杂志上。与此同时，为法国国防部工作的生物学家Vergnoud也注意到了CRISPR序列。他当时在研究应对生化战争的方法。在研究引发越南1964-1966年瘟疫的鼠疫杆菌样本时，他发现了CRIPSR序列，而且这些序列中的间隔序列往往略有不同。更让人意外的是，这些间隔序列跟鼠疫杆菌基因组上的前噬菌体序列能比对上。这些前噬菌体序列是以前噬菌体（噬菌体是一种侵略细菌的病毒）攻击细菌而插入到其基因组里，留下的痕迹（病毒往往把自己的ＤＮＡ序列插入攻击对象的基因组里，这些插入细菌基因组里的病毒DNA序列有可能在以后的某天复活）。于是Vergnoud大胆猜想，CRIPSR序列可能是病毒攻击细菌留下的记忆，可能在细菌里具备某种防御以后病毒攻击的功能。但这一切还只是停留在猜想阶段。
验证这个猜想的人是Phillippe Horvath，一个刚从大学毕业的博士生。不像Vergnaud任职于国防部那么酷炫，Horvath毕业后，在法国的一家食品企业工作。他的任务是研究如何让生产酸奶的乳酸菌抵抗住噬菌体的攻击。在知道了CRISPR的相关知识后，他和合作者们打算验证CRISPR序列跟细菌抗噬菌体能力之间的关系。他们发现，一些能抵抗噬菌体的细菌基因组里有了DNA突变，这种突变就是CRISPR序列里增加了新的间隔序列。他们还注意到，这增加的间隔序列应该是来源于噬菌体的DNA序列，并且，如果一种叫CAS9的核酸酶缺失了，细菌就失去了对这些噬菌体免疫的能力。他们还发现，极少数噬菌体能突破细菌新获得的防御能力，从而侵略细菌。研究人员发现在这些噬菌体的DNA序列里，跟CRIPSR间隔序列相匹配的DNA序列发生了单碱基突变。根据这些研究，他们提出了细菌对噬菌体免疫的一种新机制。总结说就是，当噬菌体攻击细菌的时候，一些细菌能在大浪淘沙般的攻击中存活下来。这些存活下来的细菌会获得一个军功章，就是在其CRISPR序列里增加一个间隔序列，这个间隔序列是从噬菌体的DNA里面抢过来的一段序列。它代表着细菌被细菌体攻击的记忆，如果以后再有携带这段DNA序列的噬菌体再来攻击细菌，这个记忆就会复活，基因剪刀核酸酶就会在这些“记忆”的带领下，去攻击进犯的噬菌体，于是细菌就能成功抵御攻击了。当然，这个细菌的后代们，也都会获得对这类噬菌体的免疫能力了。看到这里，大家应该已经明白了，细菌的获得性免疫的能力是妥妥的复合拉马克理论啊（非常有意思的一点是，我们哺乳动物也有获得性免疫的能力，而我们的这个能力的获得，是基于一个类似自然选择的机制来的，和现在流行的进化算法颇有相似之处）。获得性遗传在细菌vs病毒的军备竞赛中被证实了，但是如果这个机制只在细菌中存在，那与我们有何相关呢？获得性遗传有没有可能在更复杂的生物形式中存在？现在看来，表观遗传为此提供了可能性。表观遗传，也就是epigenetics是什么意思呢？关于这个问题，孩子没娘，说来话长。（CRISPR后来被开发成了现在最炙手可热的基因编辑技术，不过这又是另外一个长故事了）
成也细菌，败也细菌，有时候科研就是这么充满了曲折甚至翻转。正如巴斯德的那锅肉汤和后来米勒的那锅原始汤。
然后呢？
突变学派的兴起
我们把时间往二十世纪前中期拨一点，看看除了拉马克的复活外，进化理论都有些什么样的发展。在遗传学研究兴起后，人们发现生物会自发地产生突变，从而改变适应环境的能力，这些研究主要是由De Vris和摩尔根等人做出来的。于是，问题就来了，这些新产生的突变对进化的影响有多大？De Vris和摩尔根等人通过对植物和果蝇的研究，发现生物会自发新产生变异，而这些自发变异可能会导致新物种的产生。和拉马克相比，他们不认为变异是随着适应环境而产生的，而是自发的，随机的。他们和达尔文的差异比较小，不过还是有点区别，比如他们认为新发生的突变对于进化来说很重要，而达尔文呢，他虽然不否认会有新的突变产生，但是他觉得以往积累在生物群体里的多样性已经够大了，里面应该有生物可以适应新的环境，新的突变产生不产生对于进化来说，影响不大。而De Vris 和摩尔根等人因为自己可以亲眼看到新的变异产生，比如用些化学药品诱导突然的发生，他们认为新发生突变在进化里的权重也很大。另外，在达尔文，拉马克时代，遗传的基础是什么，人们只能靠脑洞去想象。但是在De Vris 和摩尔根的年代，他们已经有了孟德尔遗传规律作为基础，对遗传的基础认识更深了（De Vris 是三个重新发现孟德尔遗传定律的人之一，可能也是最牛的一个，摩尔根是遗传的第三条定律，连锁定律的发现者，也是神级人物）。他们提出进化学说的突变论，强调突变在进化过程中的核心地位，而自然筛选的重要性虽然他们也承认，但是不像达尔文学派那样认为是最大动力了。由于遗传学的研究手段的进步和遗传学在生物学领域的地位在二十世纪初如日中天，达尔文学派的自然选择学说一度陷入低迷，不过，大神如达尔文是不可能一直低迷下去的，一个华丽的转身，让自然选择学说再次君临天下。这个转身就是现在所谓的综合进化论（Synthetic Evolution），synthetic 是合成的意思，也就是说这个进化论是合成的，由谁合成的呢？就是由突变论和达尔文自然选择学说合成的。由于有了遗传学作为基础，在讨论进化问题时，科学家们更有的放矢了，在他们看来，手不是手，当然也不是温柔的宇宙，而是基因大A，小a，一对对等位基因出现在关于进化的讨论里，于是就开始了计算基因A变为基因a或者别的什么的概率。算完了以后，大家发现这个单单突变率很难解释自然界里观察到的各物种间的差异，而自然选择带来的选择压力一考虑进来，则全世界都安静了，一切都很美，很自然，一切都得到了解释。于是，一个拉偏架的综合进化论诞生了，说的是突变论和自然选择的结合，但是实际上有点偏向于自然选择那边。在这个“综合”下，进化论的发展如火如荼，一日千里，在综合进化论或自然选择学说麾下，出现了很多亚理论和变种（这些亚理论和变种里面有一些很重要，很有意思的，可能以后会提到），正在综合进化家族人丁兴旺之际，一个搅乱局面的不速之客出现了。
中性进化理论
中性进化的出现，跟物理学里面的量子论有些类似，把随机现象带入了进化领域，而且解释了随机现象在进化领域不仅仅很常见，而且也很重要。把它带到这个世界上的那个人的名字叫做木村资生。我们都知道，一个基因是由于一串遗传密码组成的，这串码一般很长，少则几十，多则上万个密码。那如何定义基因A和a呢？比如基因A有1000个碱基组成，那这一千个碱基里面随便哪个变化了，大A就不再是大A了吗？以往的分析一般只关注于A和a的区别，但是实际情况比这个复杂很多，基因大A中的某些碱基变一下其实是不一定会影响基因大A的功能的，这些不影响基因功能的改变对于自然选择来说可以略看为中性的。这就好比特修斯之船，其中一块木板被换掉了，特修斯之船还是特修斯之船，功能上一般不会有什么影响。不过有的关键部位的部件如果被换掉，比如舵被换成了纸的，那这船就惨了。在随机的更换特修斯船零部件的过程中，多数时候换掉的部件不会影响特修斯之船的功能的。由于多数时候换掉的部件对船的功能没有什么大影响，我们可以称之为中性替换。在基因的突变中，同样的事情一直在发生，如果我们从单碱基水平去看基因突变的话，就跟船一直在被换部件一样，细节一直在变，但是船行依旧。但是问题又来了，虽然在一定环境下，换换船的零部件并不影响船的功能，但是如果换到一定的程度，整个船的状态就不一样了，形状，颜色等都可能发生改变。这时候如果遇到一定的环境改变，这艘换了零件的船跟原船相比能抵抗的逆境也可能不一样，于是原本中性的改变就造成了很大的差别。如果一群特修斯船都在发生这样的随机零部件替换，在短时间内这些替换并不会造成船功能有较大的改变，那么，这时候什么因素决定了什么样的特修斯之船可以被保留下来，被后人看到呢？经过一些进化学家的计算和分析，随机因素在这个过程中起了非常大的作用：对于特定的船来说，也就是运气好不好，有没有遇到暴风雨，有没有遇到暗礁，有没有突然发生随机故障等。对于生物来说，能不能顺利活到繁殖到下一代，这个不仅仅是由于适应能力强弱决定的，运气因素常常出来抢镜。所以，适者生存可以说是对的，但是活下来的却不一定是最适者，或者说对于一定特定的环境，生物有有很多种方式可以活下来，但不是所有具备这些能力的生活都能活下来。我们往往能够为那些活下来的生物找到一个合理的理由去解释他们的生存能力，但是对那些被淘汰的却不能一概而论的用不适应环境来描述，他们中的很多只是运气不好而已。就像流传至今的唐诗很多都是精品，但是那些失传的却不一定都是劣作一样。现在中性进化理论几乎可以和自然选择理论分庭抗礼了，以后的进化论的发展，可能会在中性理论和自然选择的此起彼落中亦步亦趋地前进，当然，作为二者共同内核的遗传突变理论，在这个过程中将一如既往地不断被提起。
自然选择的亚类和变种
当然，进化论也不仅仅是适者生存那么简单。自然选择有很多亚类，比如性选择。达尔文在提出自然选择理论的过程中，被一个美丽的动物困惑了，那就是孔雀。雄孔雀拖着那么大一个尾巴，花枝招展地，又容易被发现猎捕，又不利于自己逃跑，这么大一个尾巴是怎么进化出来的？这个跟达尔文自己提出的自然选择理论好像不合啊。因为解释不了这个现象，达尔文颇为烦恼。不过后来他发现自己naive了，根据自己的理论，活下来并不是进化中优胜者的充分条件，得能够传宗接代才行。雄孔雀的大尾巴虽然不利于生存，但是看脸的雌孔雀喜欢啊，于是大尾巴雄孔雀得到交配的机会就多了，于是长大尾巴的基因就容易留下来了。如果长得不行，雌孔雀不喜欢，哪怕能活到200年又怎么样呢？还是雀忘基因灭，正所谓“金风玉露一相逢，便胜却人间无数”。
另外还有亲属选择，也可以说是试图互利互惠特性是如何进化出来的。按照自然选择理论，给别人好处的生物是不容易生存的，而老想着占别人便宜的生物更有生存优势（这里只说赤裸裸的生存问题，不谈道德），那在很多物种里面存在的互利互惠的特性是如何进化出来的呢？这也是个问题，不过这个跟群体选择也有点关系，可以以后再说。
自然选择是发生在哪个层面，这个也是个很有意思的问题，有人认为自然选择的单位是基因，所有的生活，包括人，都只是基因的容器而已。有人认为自然选择的单位是个体，也就是每个蜜蜂，每个蜘蛛，每个人等，这个跟我们平时的理解类似。还有人认为自然选择发生在群体水平，也就是一窝蜜蜂，一窝蚂蚁，一群人等等。还有人认为这些各个层面的选择互相影响，其综合效果决定了进化的发展。群体选择和基因选择是自然选择里面两派正在闹家务吵架的理论，暂时不展开了。
咬文嚼字：进化和演化？
有时候，当我们说“进化”的时候，会有人提出异议，认为使用进化来翻译evolve是错的，用演化才行。当然，理由是使用进化看起来好像evolve有方向性，总是朝着进步的方向发展，而演化没有这种暗示进步的意思。生物的Evolution有的时候看起来是越来越复杂了，但也有的时候，有点退化的意思，比如在黑暗中生活的鱼丢失去眼睛的这个例子，这时候用进化就显得不合时宜了。但是，这只是从人狭隘的眼光去看问题，人本身处于进化中，自己如何定义“进”还是“退”呢？如果从自然的角度，这个定义就好办了：只要存在下来的，都是进步的。这样，跳出以人的标准为中心的狭隘眼光去看，有没有眼睛根本不影响小鱼是否算是进化了。另外，演化虽然听起来比较中肯，但是演字隐含了按照某种规律变化的意思，正如我们可以说恒星演化，因为一般来说，知道了恒星的一些初始条件，比如质量等，就可以推测出这个恒星一生的命运。但是生物进化不一样，虽然有一些基本的规律在起作用，但是随机因素也非常多，给定任何一个生物的现状，我们是无法去预测一万年以后这个生物的命运的，我们甚至连一万年以后它是否还可能存在都不知道，我们对进化背后规律的了解是远远不足以用来理解进化现象的，从这个意义上来说，用演化反而不好。我们在日常生活中常用一些不正确的词语，比如“日出”，“日落”等，因为按照现在的太阳系模型，太阳是不动的，也无所谓“出”，“落”。纠结于某个用词，其实没有必要，准确理解进化的含义更为关键。1
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这篇文章的部分内容被用于我很喜欢的一个媒体人，胡先笙，的音频节目中。此说明是为了避免误解。 ↩︎